Un esdeveniment negatiu, com la pèrdua d'un ésser estimat, la pèrdua d'una feina, patir una malaltia somàtica greu, o estar sotmès a períodes llargs d'estrès, poden ser desencadenants d'un episodi depressiu. Tot i això, de vegades la depressió es produeix de forma espontània sense cap causa òbvia.

Factors genètics, canvis en els nivells hormonals, certes condicions mèdiques, l'estrès, el dolor o certes circumstàncies difícils de la vida, són alguns dels factors que poden contribuir al desenvolupament o manteniment d'una depressió. Qualsevol d'aquests factors combinat amb els altres pot conduir a canvis en la fisiologia cerebral i a dificultats per adaptar-se als esdeveniments externs i interns, fets que poden conduir als signes i símptomes de la depressió. 

Un factor aïllat és poc probable que causi depressió. Podem imaginar fàcilment una "espiral descendent" d'esdeveniments que condueixen a la depressió: per exemple, imagina't que el teu matrimoni es trenca, probablement et començaras a sentir deprimit, motiu pel qual pot ser que deixis de veure amics i familiars, i pot ser que comencis a abusar de l'alcohol. Aquesta seqüència d'esdeveniments relacionats pot fer-te sentir cada cop pitjor i més deprimit.

Molts estudis mostren que la depressió té un component genètic, però fins ara no és possible identificar un únic gen específic que provoqui l'aparició d'un episodi depressiu. Molts estudis (inclosos els estudis amb població general, estudis de bessons i estudis d'adopció) han demostrat que la probabilitat de desenvolupar depressió es triplica per a les persones amb pares o germans deprimits en comparació amb persones que no tenen un familiar amb depressió. En altres paraules: les persones amb un familiar que hagi patit depressió són sovint més propenses a desenvolupar el trastorn. Tot i això, per desenvolupar la malaltia també han d'estar presents altres factors.

Per tant, la depressió és biopsicosocial i el seu desenvolupament por variar de persona a persona.

Això vol dir que, per tal d'explicar el desenvolupament de la depressió, hem de considerar la interacció entre factors biològics i psicològics. Ambdós aspectes són com dues cares de la mateixa moneda, i aquesta interacció entre factors psicosocials i neurobiològics no només és important en el desenvolupament de la depressió, sinó també en tots els altres trastorns mentals. A més, aquests factors poden interactuar en el grau de predisposició o resiliència, l'inici, el manteniment o la resolució.