在抑郁症中，大脑内神经递质的代谢失衡。然而，抑郁症确切的神经化学功能障碍尚不明确。抗抑郁药物似乎能增加大脑某些区域突触间隙中血清素和去甲肾上腺素的神经递质可用性。近期临床前研究表明，抗抑郁药物还能持续降低脑干蓝斑核中去甲肾上腺素能神经元的活动。同时，这类药物可增加边缘系统内脑源性神经营养因子（BDNF）的可用性，该神经营养因子参与神经发生与神经可塑性过程。
抑郁症的药物治疗应包括抗抑郁药的急性治疗，直至获得疗效甚至完全缓解（通常需4至6周），随后进行为期六个月的维持治疗以预防复发。部分患者可能需要更长时间的维持治疗。停用抗抑郁药物后，复发率约为治疗期间的两倍。
有許多不同類型的抗憂鬱劑，在副作用上的差異大於作用上的差異。兩種重要的抗憂鬱劑是三環抗憂鬱劑（TCA）和選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs）。三環抗憂鬱劑包含amitriptyline、clomipramine、dibenzepine和doxepine，其副作用包含譫妄、口乾、震顫。選擇性血清素再吸收抑制劑包含citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, 以及 sertraline。當病人使用抗憂鬱劑時，告知可能的副作用是很重要的一件事情。另外，還需要向病人澄清抗憂鬱劑不會改變人的性格，也不會上癮。
使用其他藥物有時是必要的。若有使用如benzodiazepines類等鎮靜藥物，因有濫用和依賴之風險，所以需要將用藥時間控制在較短的時間內（若可能的話，應少於2週）；其他藥物可能用於治療精神病性憂鬱症（如抗精神病藥）或治療難治型憂鬱症（鋰離子增強劑）。
