Un evento negativo come la perdita di una persona cara, la perdita del posto di lavoro, o soffrire di una malattia somatica grave – o uno stress severo e prolungato, può alle volte innescare un episodio depressivo ma talvolta la depressione si verifica spontaneamente senza alcuna causa evidente.

Altri fattori interagiscono tra loro contribuendo all'insorgenza e al mantenimento della depressione, tra cui fattori genetici, cambiamenti nei livelli ormonali, alcune condizioni mediche, lo stress, il dolore o difficili circostanze di vita. Ognuno di questi fattori in combinazione può portare a cambiamenti nella fisiologia del cervello e a difficoltà di adattamento ad eventi esterni ed interni, portando ai segni e sintomi della depressione.
E' raro che fattori isolati causino la depressione. Possiamo facilmente immaginare una 'spirale discendente' di eventi che portano alla depressione: immaginate che il vostro matrimonio finisca, vi sentirete probabilmente giù, così farete in modo di evitare di vedere amici e parenti, e potreste iniziare ad abusare di alcol. Questa sequenza di eventi correlati può farvi sentire peggio e può complicare la discesa verso la depressione.
Prendiamo un altro esempio. Da quello che si è appreso dalla ricerca scientifica sino ad oggi, la depressione ha una componente genetica, ma fino ad ora non è stato possibile individuare uno specifico gene che causi l'insorgenza di un episodio depressivo. Molti studi (compresi gli studi di popolazione e la ricerca riguardante i gemelli e le adozioni) hanno dimostrato che la probabilità di sviluppare depressione sia tripla per le persone con genitori o fratelli depressi in confronto a persone che non hanno un parente affetto da depressione nella loro famiglia. In altre parole: i componenti di famiglie in cui si verifica la depressione sono spesso inclini al disturbo. Ma per l'effettivo sviluppo della malattia, devono essere presenti anche altri fattori. 
Pertanto, la depressione è un disturbo che va letto in termini biopsicosociali e il suo sviluppo varia da persona a persona. 
Questo significa che, per spiegare lo sviluppo della depressione, dobbiamo considerare l'interazione tra fattori biologici e psicologici. Entrambi gli aspetti sono come le due facce di una moneta e questa interazione tra fattori psicosociali e neurobiologici non è importante solo nello sviluppo della depressione, ma anche in tutti gli altri disturbi mentali. Questi fattori possono interagire a livello di predisposizione o di resilienza, attivazione e mantenimento o risoluzione.