A depresszió rövidtávú kiváltó tényezőit szintén egy érem két oldalaként foghatjuk fel. Például pszichoszociális szinten akut kiváltó ok lehet egy szeretett személy elvesztése, kapcsolati konfliktus vagy élethelyzeti változások. A jelentős pozitív változások az életkörülményeinkben szintén kiválthatnak depresszív epizódot, például a lakóhelyünk megváltozása vagy egy sikeres vizsga. Neurobiológiai szinten bizonyos hormonális változások, mint például a stresszhormonok (kortizol) emelkedése is lehet kiváltó tényező.

Mind a pszichoszociális, mind a neurobiológiai tényezők felelősek lehetnek a betegséggel szembeni sebezhetőség fokozásáért. A gyermekkorban átélt tarumatikus események vagy bántalmazottság olyan pszichoszociális tényezők, amelyek szerepet játszanak a depresszió későbbi kialakulásában, ugyanakkor a gondoskodó és stabil gyermekkori hatások védőtényezőkként foghatók fel. Az is ismert, hogy az öröklött genetikai faktorok befolyással lehetnek a sebezhetőség fokozására, vagy éppen ellenkezőleg, az ellenálló képességre. Például csökkenthetik vagy emelhetik az agyi neurotranszmitterek arányát, ezáltal növeli vagy csökkenti a betegség előfordulásának kockázatát.

A régóta fennálló pszichoszociális nehézségek fenntarthatják a depressziót, míg a megfelelő és intenzív szociális támogatás és terápia a betegség gyorsabb rendeződéséhez vezet.