Στην κατάθλιψη, ο μεταβολισμός των νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο βρίσκεται εκτός ισορροπίας. Ωστόσο, η ακριβής νευροχημική δυσλειτουργία της κατάθλιψης δεν είναι γνωστή. Τα αντικαταθλιπτικά φαίνεται να αυξάνουν τη διαθεσιμότητα των νευροδιαβιβαστών σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης στη συναπτική σχισμή σε ορισμένα μέρη του εγκεφάλου. Πρόσφατες προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι τα αντικαταθλιπτικά μειώνουν σταθερά τη δραστηριότητα των νευρώνων στον τόπο του κυανού (locus coeruleus) στον εγκεφαλικό στέλεχο, όπου βρίσκονται οι νοραδρενεργικοί νευρώνες. Τα αντικαταθλιπτικά αυξάνουν επίσης τη διαθεσιμότητα του BDNF (παράγοντα νευρικής ανάπτυξης του εγκεφάλου) στο μεταιχμιακό σύστημα, ενός νευροτροφικού παράγοντα που εμπλέκεται στη νευρογένεση και τη νευροπλαστικότητα.
Η φαρμακευτική αγωγή για την κατάθλιψη θα πρέπει να περιλαμβάνει οξεία θεραπεία με αντικαταθλιπτικά έως ότου επιτευχθεί ανταπόκριση ή ακόμα και ύφεση (συνήθως σε 4 – 6 εβδομάδες), και συνέχιση της θεραπείας για ακόμη έξι μήνες, ώστε να προληφθεί η υποτροπή. Ορισμένοι ασθενείς θα χρειαστούν θεραπεία συντήρησης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Τα ποσοστά υποτροπής είναι περίπου διπλάσια όταν διακόπτεται η φαρμακευτική αγωγή με αντικαταθλιπτικά.
Υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί τύποι αντικαταθλιπτικών, οι οποίοι διαφέρουν περισσότερο από την άποψη των παρενεργειών από ό, τι στην αποτελεσματικότητα. Δύο σημαντικές ομάδες αντικαταθλιπτικών είναι τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCA) και οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs). Η κατηγορία TCA περιλαμβάνει την αμυτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη, διβενζεπίνη και δοξεπίνη, ενώ στις παρενέργειες περιλαμβάνονται σύγχυση, ξηροστομία, και τρόμος. Η κατηγορία SSRI περιλαμβάνει τη σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, φλουοξετίνη, φλουβοξαμίνη, παροξετίνη, και σερτραλίνη. Κατά την έναρξη αντικαταθλιπτικών στους ασθενής, είναι σημαντικό να τους ενημερώσετε για πιθανές παρενέργειες. Είναι επίσης σημαντικό να καταστεί σαφές ότι τα αντικαταθλιπτικά δεν αλλάζουν την προσωπικότητά τους και δεν είναι εθιστικά.
Άλλα φάρμακα είναι μερικές φορές απαραίτητα. Εάν συνταγογραφούνται ηρεμιστικά φάρμακα όπως βενζοδιαζεπίνες, είναι σημαντικό να περιοριστεί το φάρμακο σε σύντομο χρονικό διάστημα (εάν δυνατό, λιγότερο από 2 εβδομάδες) λόγω κατάχρησης και κινδύνου εξάρτησης. Άλλα φάρμακα μπορεί να χρησιμοποιηθούν δυνητικά σε ψυχωτική κατάθλιψη (π.χ. αντιψυχωσικά) ή σε ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη (προσθήκη λιθίου).
