Durante un episodio depressivo il funzionamento del cervello si modifica, vale a dire che il metabolismo dei neurotrasmettitori è sbilanciato, così come i livelli di BDNF/fattore neurotrofico cerebrale e il mantenimento delle sinapsi.

In persone con depressione cronica, comparsa nell'infanzia o nell'adolescenza, alcune strutture cerebrali possono essere più piccole del previsto.

(In termini di trattamento, l'esito del trattamento antidepressivo combinato con la psicoterapia è generalmente più favorevole in termini di prevenzione delle ricadute rispetto al solo trattamento antidepressivo).

Tuttavia, gli esatti meccanismi di ciò che accade nel cervello non sono ancora del tutto chiari da un punto di vista scientifico. E' probabile che la concentrazione di neurotrasmettitori nella fessura sinaptica sia troppo bassa e che ci sia meno BDNF/fattore neurotrofico cerebrale disponibile, portando così ad un minor numero di sinapsi e ad un albero dendritico povero.

Alcune aree del cervello sembrano funzionare in maniera differente nelle persone depresse.

In questo processo, i neurotrasmettitori chiamati noradrenalina e serotonina giocano un ruolo, come molti altri neurotrasmettitori.

Abbiamo visto la differente natura delle cause della depressione, come interagiscono e cosa producono a livello cerebrale. Vi abbiamo mostrato alcuni esempi prima, ma questa è una lista di alcune delle cause più frequenti:

• Eventi di vita – tutti noi abbiamo bisogno di tempo per affrontare e fronteggiare alcuni eventi di vita stressanti, come ad esempio un lutto o la fine di una relazione. Quando accadono questi eventi, il rischio di sviluppare una depressione aumenta, specialmente se decidete di smettere di vedere i vostri amici e la famiglia e vi isolate cercando di affrontare i vostri problemi da soli.
• Difficoltà di lunga durata – come le difficoltà finanziarie o la povertà, o prendersi cura di una persona disabile possono aumentare il rischio di depressione.
• Isolamento – vivere senza contatti sociali, senza famiglia e amici aumenta il rischio nella maggior parte delle persone.
• Malattia - se una persona sviluppa una malattia cronica o potenzialmente mortale, come una malattia cardiaca, una malattia autoimmune o il cancro, vi è un rischio maggiore di sviluppare la depressione.
• Tratti di personalità - Alcune persone con bassa autostima o che sono eccessivamente auto-critiche possono essere più vulnerabili alla depressione. I tratti di personalità sono legati al patrimonio genetico, così come all'istruzione e all'ambiente sociale.
• Storia familiare - se uno dei vostri parenti di primo grado ha già sofferto di depressione, la probabilità che voi la sviluppiate è più alta.
• Storia personale precedente - se una persona ha già avuto un precedente episodio di depressione, il rischio di recidiva è maggiore. Più episodi una persona ha sperimentato in passato, maggiore è il rischio di sviluppare ulteriori episodi depressivi in futuro.
• Gravidanza, parto, mestruazioni e menopausa - le donne sono più vulnerabili alla depressione rispetto agli uomini e le prove sono a favore della presenza di diverse condizioni ormonali. Lo squilibrio e la variabilità ormonale causano un più alto rischio nelle diverse fasi della vita delle donne. Un esempio ben noto è la depressione post-partum.
• Abuso di droga e alcol - Le persone tendono ad utilizzare le droghe per ottenere stati mentali alterati e anche come una sorta di auto-medicazione. In alcune culture, gli uomini depressi sono particolarmente inclini all'abuso di alcol. Gli effetti tossici dell'alcol possono portare ad una spirale discendente di depressione.
  Anche l'uso di cannabis per aiutare il rilassamento può provocare depressione, soprattutto negli adolescenti.
• Ritmo sonno e veglia - abbiamo visto che, mentre le persone con elevati livelli di stress possono avere difficoltà a dormire bene, disturbi come l'insonnia, l'ipersonnia (dormire troppo) o svegliarsi troppo presto sono comuni sintomi della depressione. Tuttavia, se avete cattive abitudini riguardo l'ora di andare a dormire, con un'insonnia prolungata a causa di un eccesso di lavoro o di svago, questo aumenterà il rischio di depressione in molti casi a causa di un esaurimento fisico e di uno squilibrio del corpo. Il sonno è essenziale per la salute fisica e trascurarlo può portare a esiti non sani.
  Un altro esempio tipico è quello delle persone che russano, in cui la respirazione subisce piccole pause durante la notte. Questo li sveglia per un breve periodo senza che ne abbiano memoria cosciente il giorno successivo. Ma il loro sonno è interrotto e non è riposante. Le conseguenze sono stanchezza e spossatezza durante il giorno, che possono causare depressione nel lungo termine. E' chiaro che la depressione e il disturbo del sonno si verificano spesso insieme e si aggravano a vicenda.